Quimioprofilaxia é o uso de substâncias ou meios químicos para impedir o desenvolvimento de uma doença ou de uma infecção. O seu uso para a leptospirose como medida de prevenção em saúde pública em casos de exposição populacional em massa, por ocasião de desastres climáticos com enchentes, não é uma ação recomendada, em virtude da insuficiência de evidências científicas robustas sobre benefícios e riscos para um grande contingente populacional. A orientação para profissionais de saúde, militares e de defesa civil expostos a situações de risco durante operações de resgate é utilizar equipamentos de proteção individual e ampliar o grau de alerta sobre o risco da doença de forma a permitir o diagnóstico e tratamento oportunos dos pacientes

Ressalta-se que existem na literatura científica revisões e publicações, incluindo um guia de tratamento publicado pela Organização Mundial da Saúde em 2003, que apontam o uso da profilaxia com antimicrobianos como alternativa em situações de alto risco. A justificativa é que apesar da baixa evidência, há uma tendência de benefício no uso dessas medicações em momentos diferentes da história clínica da doença. A Nota Técnica elaborada em 05/05/2024 de forma conjunta entre a Sociedade Brasileira de Infectologia, Sociedade Gaúcha de Infectologia e Secretaria da Saúde do Estado do Rio Grande do Sul traz indicações de quimioprofilaxia na leptospirose.

Em 08 de maio de 2024, o Ministério da Saúde lançou a NOTA TÉCNICA Nº 26/2024-CGZV/DEDT/SVSA/MS, em que reforça estratégias de suspeição da leptospirose, diagnóstico tratamento oportunos e esclarece sobre a quimioprofilaxia, em cenários de desastres climáticos. Em conclusão, afirma que é essencial que os profissionais de saúde estejam sensibilizados para suspeição e tratamento oportunos e adequados, sem a necessidade de confirmação laboratorial para início do tratamento. Dessa forma, a quimioprofilaxia para pessoas que estão atuando no resgate pode ser considerada, por estarem em exposição constante e com risco de infecção, e poderá ser adotada conforme decisão e fluxos definidos na gestão do nível local, a depender da disponibilidade de medicamentos.